🩺 OncoNews - Notizie Terapie Antitumorali

Nel sangue dei pazienti potrebbe nascondersi una vera e propria fabbrica di armi anti-cancro e ora un gruppo di ricercatori coordinati dall’Università della California di San Francisco ha capito come farla lavorare all’interno del nostro stesso corpo. In un articolo pubblicato sulla rivista Nature, gli scienziati hanno infatti sviluppato un metodo per riprogrammare con precisione le cellule immunitarie senza prelevarle e manipolarle in laboratorio. CAR-T in vivo Una sorta di terapia CAR-T in vivo. “Anziché utilizzare il metodo ‘tradizionale’, che prevede il prelievo dei linfociti T del paziente, la loro spedizione in una struttura specializzata per riprogrammarle geneticamente contro il cancro e poi la successiva rispedizione al paziente per reinfonderle nel suo flusso sanguigno, i ricercatori sono stati in grado di far svolgere tutto il processo all’interno dell’organismo dello stesso paziente”, spiega Antonio Pinto, direttore del Dipartimento di Ematologia e terapie innovative dell’Istituto nazionale tumori Fondazione Pascale di Napoli. “Questa tecnologia, al momento testata solo sui topi, permetterebbe di trasformare la CAR-T in una normale iniezione, perché il processo di ingegnerizzazione avviene direttamente all’interno del corpo”, commenta Giuseppe Novelli, genetista dell'Università di Roma Tor Vergata. Il metodo “Per raggiungere questo risultato i ricercatori hanno messo a punto un sistema a due componenti (dual-particle)”, aggiunge Novelli. La prima particella funge da navigatore: grazie al rivestimento di anticorpi che funzionano come una chiave magnetica, si attacca solo alle cellule T e a nessun'altra cellula del corpo. Trasporta le “forbici molecolari" CRISPR per tagliare il DNA nel punto esatto. La seconda particella è invece il manuale d'istruzioni: trasporta il nuovo gene (il CAR) che insegna alla cellula a riconoscere il tumore. Questo gene viene inserito in un punto specifico dove c’è un “interruttore” che si attiva solo se la cellula è effettivamente una cellula immunitaria pronta a combattere. I test I ricercatori hanno testato il loro approccio su topi con sistemi immunitari umanizzati, a cui era stata iniettata una forma aggressiva di leucemia. Una singola iniezione del “sistema a doppia particella” ha eliminato tutto il cancro rilevabile in quasi tutti i topi entro due settimane. Le cellule CAR-T ingegnerizzate costituivano fino al 40% delle cellule immunitarie in alcuni organi e hanno eliminato con successo il cancro sia dal midollo osseo che dalla milza. Questo approccio si è dimostrato efficace anche contro il mieloma multiplo e, cosa sorprendente, contro un tumore sarcomatoso solido. I tumori solidi hanno storicamente mostrato resistenza alla terapia CAR-T, il che rende questo risultato particolarmente significativo. Efficacia Inaspettatamente, le cellule T create all’interno del corpo si sono dimostrate più efficaci di quelle prodotte in laboratorio. “Particolarmente significativo è che le cellule che stiamo generando in vivo hanno un aspetto migliore di quelle che produciamo in laboratorio”, spiega Justin Eyquem, professore associato di medicina presso l'UCSF e autore senior del nuovo studio. “Pensiamo che quando le cellule vengono prelevate dal corpo e coltivate in laboratorio, perdano parte della loro ‘staminalità’ e capacità proliferativa, cosa che qui non accade”, aggiunge. Prossimi obiettivi Gli autori della ricerca - tra i quali c'è anche il premio Nobel Jennifer A. Doudna, “mamma”, insieme a Emmanuelle Charpentier, della tecnologia delle forbici molecolari CRISPR/Cas9 - hanno già fondato un’azienda chiamata Azalea Therapeutics per sviluppare la tecnica. Al momento non sono noti i tempi richiesti per l’avvio di una sperimentazione sull’uomo. “Bisogna attendere la sperimentazione umana, ancora abbiamo solo dati nei topi”, specifica Novelli. Siamo ancora, per usare le parole di Pinto, nella “preistoria” di questa applicazione, ma la direzione sembra tracciata verso una terapia più semplice, economica ed efficace

Chemioterapia e sneakers. Sempre più spesso la ricerca mostra quanto i farmaci antitumorali abbiano nel movimento un alleato essenziale. Non palestre, non sforzi estremi, ma una camminata quotidiana e un elastico per gli esercizi di resistenza: strumenti semplici ed economici che, compatibilmente con il proprio stato di salute, permettono di allenarsi in casa. E, secondo un nuovo studio pubblicato sul Journal of the National Comprehensive Cancer Network, fare la differenza nella gestione delle difficoltà cognitive, problema che colpisce fino al 75% dei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico. Il problema del chemo brain È quello che chiamiamo chemo brain, una sorta di nebbia mentale che provoca vuoti di memoria, difficoltà di concentrazione, confusione, lentezza nel processare le informazioni e difficoltà nel trovare le parole giuste. In una parola, organizzare al meglio la propria vita quotidiana. Per questo disturbo non esiste ancora una terapia standard. Ma diverse ricerche mostrano oggi che un regolare esercizio fisico può impattare in modo significativo su questi sintomi, migliorando le funzioni esecutive sia durante che dopo il trattamento. Il meccanismo non è ancora del tutto chiaro, ma è verosimile che i vantaggi derivino soprattutto dall’effetto antinfiammatorio dell’attività fisica, insieme agli effetti benefici sul sistema immunitario. Lo studio: quasi 700 pazienti, 20 centri oncologici A indagare i benefici dell’esercizio fisico sui pazienti oncologici in chemioterapia è stato un team dell'Università di Rochester (USA), guidato da Karen Mustian e Po-Ju Lin del Wilmot Cancer Institute. Il loro studio di Fase III ha coinvolto quasi 700 pazienti distribuiti in 20 centri oncologici negli Stati Uniti, tutti al primo ciclo di chemioterapia per diversi tipi di tumore. I partecipanti sono stati divisi in due gruppi: il primo ha ricevuto le cure standard, senza alcuna indicazione sull’attività fisica da svolgere. Il secondo ha seguito per sei settimane un programma di movimento strutturato, chiamato EXCAP, sviluppato da Mustian in collaborazione con professionisti dell'American College of Sports Medicine. Il programma - progettato per essere sicuro durante la chemioterapia, praticabile in casa e personalizzabile in base alle capacità fisiche di ciascun paziente - prevedeva camminate aerobiche progressive e esercizi con elastici da resistenza. Ogni partecipante registrava quotidianamente il numero di passi fatti e le attività svolte. Prima di iniziare il trattamento, tutti i pazienti facevano in media 4.000- 4.500 passi al giorno. Nel corso della chemioterapia, chi non seguiva un programma strutturato di movimento riduceva progressivamente questa attività del 53%. Chi seguiva il protocollo EXCAP, invece, riusciva a mantenere l’abituale livello di attività, riferendo di sentirsi mentalmente più lucido. Perché la struttura fa la differenza “Senza una prescrizione di esercizio fisico strutturato – commenta Lin – i pazienti in chemioterapia dimezzano le loro camminate quotidiane e registrano un aumento significativo dei problemi di memoria, concentrazione e stanchezza mentale”. Il punto dunque, sottolinea la ricercatrice, non è solo muoversi: è farlo con un piano preciso, calibrato sulla persona. Non tutti i pazienti dello studio hanno però risposto allo stesso modo. I benefici risultavano infatti più marcati nei pazienti sottoposti a chemioterapia ogni due settimane rispetto a quelli che dovevano seguire cicli più distanziati nel tempo, ogni tre o quattro settimane. Le ragioni di queste differenze non sono del tutto chiare. Possiamo immaginare – aggiunge Mustian – che i pazienti con cicli bisettimanali ricevano farmaci con una tossicità diversa e effetti collaterali meno gravi, che permettono loro di restare più attivi. Una volta che si inizia a ridurre l'attività, è molto difficile recuperare il livello di partenza”. Le altre strategie non farmacologiche Il movimento non è l'unico strumento a disposizione per migliorare forza e lucidità mentale. L’approccio non farmacologico contro il chemobrain, infatti, può essere più ampio: allenamento cognitivo e mindfulness, aggiunge Lin, sono alleati preziosi perché sicuri, facili da implementare, spesso praticabili a casa e - vantaggio non trascurabile - a costo zero, o quasi. L’esercizio fisico strutturato, conclude Mustian, può diventare una parte importante delle terapie di supporto per chiunque stia affrontando la chemioterapia. Per questo gli oncologi dovrebbero informare i pazienti sulle attività praticabili in casa, o, se necessario, indirizzarli verso specialisti dell'esercizio fisico in oncologia per costruire programmi su misura.

Gli esperti insomma non si accontentano più di ottenere valori ‘accettabili’ di colesterolo ‘oggi’. A contare è anche la durata dell’esposizione a questo fattore di rischio, che può essere presente anche ad un’età ritenuta finora ‘esonerata’ degli interventi di prevenzione farmacologica (ad eccezione naturalmente delle gravi forme di ipercolesterolemia familiare). E questo perché meno rischio si accumula negli anni, meno eventi cardiovascolari si avranno in futuro. Un concetto di prevenzione ‘anticipata’ già sdoganato da tempo nel campo dell’ipertensione arteriosa, ma non ancora in quello delle dislipidemie, anch’esse ‘killer silenziosi’ e nemici delle arterie. Rivoluzione anche nella diagnosi Se fino ad oggi tutti gli interventi di prevenzione e trattamento delle dislipidemie si sono focalizzati sul colesterolo ‘cattivo’ (LDL), le nuove linee guida allargano l’orizzonte a ‘new kids on the block’. Approdano infatti nelle raccomandazioni nuovi biomarcatori, nuovi esami chiave: la Lipoproteina(a), da misurare almeno una tantum nella vita, la proteina C-reattiva ad alta sensibilità per prendere le misure all’infiammazione, l’apolipoproteina B: indicata nei pazienti già in terapia, quando si sospetta l’esistenza di un rischio residuo o in presenza di ipertrigliceridemia. Infine, tra gli esami strumentali, in caso di dubbio, viene indicata (per uomini sopra i 40 anni e donne sopra i 45 anni) la valutazione della presenza di calcio nelle coronarie (CAC score), tramite coro-TAC. Tutto questo perché, il rischio cardiovascolare può risultare aumentato anche in caso di colesterolo ‘normale’. È necessario dunque introdurre nuovi parametri di valutazione che superino i limiti di questa pseudo-normalità. Più spazio ai farmaci ‘non statina’ Premesso che le statine restano un pilastro fondamentale dell’armamentario terapeutico anti-colesterolo, da tempo non rappresentano più l’unica opzione. Le nuove linee guida mettono sullo stesso piano, come aggiunta alle statine, anche altre tre terapie: ezetimibe, anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (inibitori di PCSK9) e acido bempedoico. Anche l’inclisiran è della partita, ma con una forza di raccomandazione più debole. Mentre le nuove linee guida danno uno stop deciso all’impiego degli ‘integratori’ anti-colesterolo, scrivendo nero su bianco che non sono raccomandati per abbassare colesterolo o trigliceridi.

La Commissione Scientifica ed Economica (Cse) dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha dato parere negativo alla rimborsabilità dei nuovi farmaci anti-Alzheimer, gli anticorpi monoclonali lecanemab (Eisai/Biogen) e donanemab (Eli Lilly). Nonostante il via libera dell’EMA (l’Agenzia Europea del Farmaco), che ne aveva riconosciuto l’efficacia nel rimuovere le placche amiloidi nelle fasi precoci della malattia, l’autorità italiana ha quindi tirato il freno a mano, bocciando di fatto l'accesso a questi due farmaci tramite Servizio sanitario nazionale. I pazienti, che attendevano da tempo l’ok dell'Aifa, sono sconcertati e delusi. Il timore è che ad accedere a questi farmaci innovativi potranno essere solo i pazienti disposti a pagarli di tasca propria. L'industria, dal suo canto, promette di non lasciare da soli i pazienti. A queste reazioni, l’Aifa ha risposto ieri in tarda serata con una nota che lascia aperto uno spiraglio. “L’iter di valutazione dei due medicinali - si legge nella nota - non è ancora definitivamente concluso ed eventuali decisioni negative intermedie della Commissione potranno comunque essere oggetto di successiva rivalutazione. L'Agenzia a conclusione definitiva dell’iter del procedimento comunicherà pubblicamente l’esito delle procedure”. I pazienti comunque si sentono traditi. "Una decisione scandalosa", commenta a caldo Patrizia Spadin, presidente dell’Associazione italiana malattia di Alzheimer (Aima). "Dall'Aifa ci aspettavamo tutt'altro: pensavamo che garantisse l'accesso a questi farmaci, pur con delle restrizioni e con particolare attenzione al monitoraggio degli effetti. Ma - aggiunge - siamo stupiti e sconcertati che la stessa Aifa non si renda conto che così si penalizza un certo numero di pazienti che avrebbe diritto a queste nuove terapie". Più cauta la risposta di Mario Possenti, segretario generale della Federazione Alzheimer Italia. "Dobbiamo capire bene le motivazioni della decisione dell'Aifa", dichiara. "Devono essere chiare le potenzialità dei farmaci e i rischi, così come chi può beneficiare o meno dei due trattamenti. Quello che non vogliamo è che ad avere accesso a questi farmaci siano solo coloro che avranno la disponibilità economica per farlo", aggiunge. Anche Eisai interviene con una nota. “I dati disponibili – già valutati positivamente dall’EMA nell’ambito del processo che ha portato all’approvazione del farmaco in Europa – indicano che l’81% dei pazienti, dopo quattro anni di trattamento, rimane nelle fasi iniziali della patologia”, spiega. “L’azienda auspica che l’attuale fase del percorso regolatorio rappresenti un momento di ulteriore confronto e approfondimento – e non una battuta d’arresto – nell’iter finalizzato alla definizione delle condizioni di rimborsabilità dei nuovi trattamenti contro l’Alzheimer nelle fasi iniziali della malattia”, conclude. Anche la reazione dell’industria non si è fatta attendere. Elias Khalil, presidente e general manager di Lilly Italy Hub, ha espresso profonda amarezza. “Se fosse confermato un parere negativo sulla rimborsabilità di queste terapie - dichiara - sarebbe un grave danno per i pazienti italiani e per le loro famiglie. Significherebbe lasciare l’Italia indietro rispetto ad altri Paesi, costringendo i cittadini a farsi carico personalmente del costo di farmaci che possono rappresentare una concreta opportunità di cura, come già definito dall’Agenzia Europea del Farmaco (Ema). Come azienda, non lasceremo soli gli italiani: continueremo a garantire gratuitamente il trattamento ai quasi 200 pazienti già in terapia e lavoreremo con le strutture ospedaliere e con i singoli centri per favorire modelli di accesso sostenibili, così da offrire la più ampia possibilità di cura possibile anche in assenza di un sostegno economico pubblico e non lasciare soli i pazienti più poveri che non possono permettersi di acquistare le cure”. Anche Eisai interviene con una nota. “I dati disponibili – già valutati positivamente dall’EMA nell’ambito del processo che ha portato all’approvazione del farmaco in Europa – indicano che l’81% dei pazienti, dopo quattro anni di trattamento, rimane nelle fasi iniziali della patologia”, spiega. “L’azienda auspica che l’attuale fase del percorso regolatorio rappresenti un momento di ulteriore confronto e approfondimento – e non una battuta d’arresto – nell’iter finalizzato alla definizione delle condizioni di rimborsabilità dei nuovi trattamenti contro l’Alzheimer nelle fasi iniziali della malattia”, conclude.