🩺 OncoNews - Notizie Terapie Antitumorali

Nella ricerca oncologica, dove la sfida principale resta quella di colpire le cellule tumorali risparmiando i tessuti sani, un gruppo di scienziati della RMIT University di Melbourne ha sviluppato una nuova classe di nanoparticelle capaci di sfruttare le vulnerabilità intrinseche delle cellule cancerose. Si tratta di nanodot realizzati con ossido di molibdeno, un composto metallico comunemente impiegato nell'elettronica e nelle leghe industriali, che in test di laboratorio hanno dimostrato una selettività sorprendente: distruggono le cellule tumorali a un ritmo tre volte superiore rispetto a quelle sane, senza necessitare di attivazione luminosa come molte altre tecnologie similari. Il principio alla base di questa innovazione risiede nella differente condizione metabolica tra cellule normali e cellule neoplastiche. Come spiega la dottoressa Baoyue Zhang della School of Engineering della RMIT, "le cellule cancerose vivono già in una condizione di stress superiore rispetto a quelle sane. Le nostre particelle aumentano questo stress quel tanto che basta per innescare l'autodistruzione nelle cellule tumorali, mentre quelle sane riescono a gestire la situazione senza problemi". Questo approccio sfrutta dunque uno stato di fragilità preesistente nel microambiente tumorale, dove l'equilibrio ossidativo è già alterato a causa dell'intensa attività metabolica richiesta dalla crescita incontrollata. Dal punto di vista metodologico, il team guidato dal professor Jian Zhen Ou ha modificato la struttura chimica dell'ossido di molibdeno attraverso l'aggiunta di quantità minime di idrogeno e ammonio. Questa precisa calibrazione ha alterato la gestione degli elettroni da parte delle nanoparticelle, permettendo loro di generare specie reattive dell'ossigeno (ROS) in concentrazioni elevate. Le ROS sono molecole instabili che possono danneggiare componenti cellulari vitali come DNA, membrane lipidiche e proteine, innescando il processo di apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata che l'organismo utilizza fisiologicamente per eliminare cellule danneggiate o malfunzionanti. In un esperimento separato, gli stessi nanodot hanno degradato un colorante blu del 90% in soli 20 minuti, dimostrando l'efficacia delle reazioni chimiche anche in completa oscurità Gli esperimenti condotti finora hanno utilizzato colture cellulari in vitro, nello specifico cellule di carcinoma cervicale, e hanno documentato un tasso di morte cellulare triplo nelle linee tumorali rispetto a quelle sane nell'arco di 24 ore. È fondamentale sottolineare che si tratta di ricerca ancora in fase preliminare: i nanodot non sono stati testati su modelli animali né tantomeno su esseri umani. Tuttavia, i risultati ottenuti suggeriscono una strategia promettente che potrebbe evitare uno dei principali effetti collaterali delle terapie oncologiche convenzionali, ovvero il danneggiamento indiscriminato dei tessuti sani. La collaborazione internazionale che ha reso possibile questo studio ha coinvolto ricercatori del Florey Institute of Neuroscience and Mental Health di Melbourne, della Southeast University, della Hong Kong Baptist University e della Xidian University in Cina. Il progetto è sostenuto dall'ARC Centre of Excellence in Optical Microcombs (COMBS), un centro di eccellenza australiano dedicato alle tecnologie fotoniche avanzate. La dottoressa Shwathy Ramesan del Florey Institute ha contribuito alla caratterizzazione degli effetti biologici delle nanoparticelle, confermando che "il risultato è stato quello di ottenere particelle capaci di generare stress ossidativo selettivamente nelle cellule cancerose in condizioni di laboratorio". Un aspetto particolarmente interessante di questa tecnologia riguarda la scelta del materiale. A differenza di molte nanoparticelle metalliche utilizzate in ricerca biomedica, che impiegano metalli nobili come oro o argento (costosi e con potenziali problemi di tossicità), l'ossido di molibdeno rappresenta un'alternativa più economica e già ampiamente utilizzata in ambito industriale. Il molibdeno, pur essendo un metallo raro in termini geologici, ha applicazioni consolidate che ne permettono una produzione su larga scala, fattore che potrebbe facilitare un'eventuale traslazione dalla ricerca di base alla pratica clinica. I passi successivi identificati dal team della RMIT prevedono lo sviluppo di sistemi di rilascio mirato, capaci di far attivare le nanoparticelle esclusivamente all'interno del microambiente tumorale, riducendo ulteriormente i rischi per i tessuti sani. Sarà inoltre necessario perfezionare il controllo sulla produzione di specie reattive dell'ossigeno e avviare collaborazioni con aziende biotecnologiche o farmaceutiche per condurre studi preclinici su modelli animali. Solo dopo questa fase sarà possibile valutare la sicurezza e l'efficacia in trial clinici umani, un percorso che richiederà anni di ricerca prima di poter trasformare questa promettente scoperta in una terapia disponibile per i pazienti.

Nelle terapie oncologiche, dove l'immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori ma continua a fallire in molti pazienti, un gruppo di ricerca del Massachusetts Institute of Technology (MIT) e della Stanford University ha messo a punto una strategia innovativa per aggirare uno dei meccanismi di difesa più insidiosi delle cellule tumorali. Al centro di questo approccio ci sono i glicani, zuccheri complessi presenti sulla superficie delle cellule cancerose, che funzionano come veri e propri "freni molecolari" capaci di spegnere la risposta immunitaria. La nuova tecnica, pubblicata sulla rivista Nature Biotechnology, promette di estendere i benefici dell'immunoterapia a una platea molto più ampia di malati. Le cellule tumorali hanno sviluppato nel corso dell'evoluzione clonale numerose strategie per eludere il sistema immunitario. Una delle più efficaci coinvolge l'interazione tra specifici glicani contenenti acido sialico, presenti in abbondanza sulla membrana delle cellule cancerose, e i recettori Siglec (Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins) espressi dalle cellule immunitarie. Quando l'acido sialico si lega ai Siglec presenti su macrofagi, cellule natural killer e linfociti T, viene attivata una cascata di segnali inibitori che paralizzano la capacità di queste cellule di riconoscere e distruggere il tumore. Si tratta di un meccanismo analogo a quello del più noto checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, già bersaglio di farmaci immunoterapici approvati, ma finora nessuna terapia aveva preso di mira con successo l'asse glicani-Siglec. Jessica Stark, professoressa di ingegneria biologica e chimica al MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research, ha guidato lo sviluppo di molecole chiamate AbLec, costrutti proteici che combinano un anticorpo monoclonale con una lectina. L'anticorpo funziona come sistema di guida, dirigendo la molecola verso antigeni specifici presenti sulla superficie delle cellule tumorali, mentre la lectina, una volta raggiunto il bersaglio, si lega agli acidi sialici bloccandone l'interazione con i recettori Siglec sulle cellule immunitarie. "Quando i Siglec sulle cellule immunitarie si legano agli acidi sialici sulle cellule tumorali, viene attivato un freno alla risposta immunitaria che impedisce a quella cellula immunitaria di attivarsi per attaccare e distruggere la cellula cancerosa, esattamente come accade quando PD-1 si lega a PD-L1", spiega Stark. Il problema principale affrontato dai ricercatori riguardava l'affinità di legame: le lectine naturali non si legano con sufficiente forza agli acidi sialici per accumularsi in quantità terapeuticamente rilevanti sulla superficie tumorale. La soluzione ingegneristica escogitata dal team è stata quella di sfruttare l'alta affinità degli anticorpi monoclonali per concentrare le lectine esattamente dove servono. Nel prototipo sviluppato, i ricercatori hanno utilizzato trastuzumab, un anticorpo già approvato per il trattamento di tumori della mammella, dello stomaco e del colon-retto che esprimono l'antigene HER2, sostituendo uno dei due bracci dell'anticorpo con il dominio di legame di Siglec-7 o Siglec-9. "Gli AbLec sono davvero modulari, come un sistema plug-and-play: si possono immaginare diverse combinazioni di domini recettoriali decoy per colpire diversi membri della famiglia dei recettori lectinici" La validazione sperimentale della strategia è avvenuta sia in colture cellulari che in modelli murini geneticamente modificati per esprimere sia i recettori Siglec umani che i recettori per gli anticorpi umani, condizione necessaria per testare efficacemente molecole progettate per l'organismo umano. Nei test in vitro, l'AbLec ha modificato profondamente il comportamento delle cellule immunitarie, stimolandole ad aggredire e uccidere le cellule tumorali. Negli esperimenti su topi a cui erano state inoculate cellule cancerose che formavano metastasi polmonari, il trattamento con AbLec ha prodotto una riduzione significativa del numero di metastasi rispetto al trattamento con il solo trastuzumab. Un aspetto particolarmente promettente della piattaforma AbLec è la sua versatilità. Il sistema è stato progettato come una struttura modulare in cui sia il braccio anticorpale che il dominio lectinico possono essere sostituiti per adattarsi a diversi tipi di tumore e a diversi checkpoint immunosoppressivi mediati da glicani. Il gruppo ha dimostrato questa flessibilità sostituendo trastuzumab con altri anticorpi terapeutici come rituximab, che riconosce l'antigene CD20, o cetuximab, diretto contro EGFR, mantenendo l'efficacia della molecola. È inoltre possibile incorporare anticorpi diretti contro checkpoint proteici classici come PD-1, creando terapie con meccanismo d'azione duplice. La ricerca, condotta in collaborazione con Carolyn Bertozzi, professoressa di chimica a Stanford e direttrice del Sarafan ChEM Institute, rappresenta un significativo passo avanti nella comprensione dei meccanismi attraverso cui i tumori manipolano il proprio microambiente glicobiologico per evadere la sorveglianza immunitaria. Bertozzi, pioniera nel campo della glicoimmunologia e vincitrice del Premio Nobel per la Chimica nel 2022, ha fornito l'expertise biochimica fondamentale per caratterizzare le interazioni molecolari alla base del funzionamento degli AbLec. Il progetto è stato reso possibile grazie a finanziamenti provenienti dal Burroughs Wellcome Fund Career Award, dalla Society for Immunotherapy of Cancer attraverso lo Steven A. Rosenberg Scholar Award, dalla V Foundation, dal National Cancer Institute e dal National Institute of General Medical Sciences, oltre a contributi di Merck e dell'American Cancer Society. Stark, Bertozzi e colleghi hanno già fondato una società spin-off chiamata Valora Therapeutics con l'obiettivo di tradurre questa scoperta in farmaci utilizzabili clinicamente. L'azienda sta lavorando per identificare i candidati AbLec più promettenti e punta ad avviare i primi studi clinici sull'uomo nell'arco dei prossimi due o tre anni.

Una vulnerabilità molecolare nel metabolismo del ferro potrebbe rappresentare il tallone d'Achille di Candida auris, il fungo killer che negli ultimi anni ha costretto alla chiusura temporanea numerose unità di terapia intensiva in tutto il mondo. La scoperta, frutto di una ricerca innovativa condotta dall'Università di Exeter e pubblicata sulla rivista Communications Biology del gruppo Nature, apre prospettive inedite per contrastare un patogeno che resiste praticamente a tutti i farmaci antifungini attualmente disponibili e che uccide circa il 45% dei pazienti infetti. Candida auris, classificata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità tra i patogeni fungini a priorità critica, rappresenta una minaccia particolarmente insidiosa per i pazienti critici dipendenti da ventilatori meccanici. Identificata per la prima volta nel 2008, questa specie fungina si è diffusa in oltre 40 nazioni, compreso il Regno Unito, dove i casi continuano ad aumentare costantemente. La sua capacità di colonizzare la pelle senza provocare sintomi, combinata con la resistenza multipla agli antimicotici, ne fa un avversario formidabile negli ambienti ospedalieri. La svolta metodologica che ha permesso di indagare i meccanismi genetici dell'infezione attiva è arrivata dallo sviluppo di un modello sperimentale basato su larve di killifish arabo (Aphanius dispar), un pesce le cui uova sopravvivono a temperature prossime a quelle del corpo umano. Questa caratteristica si è rivelata cruciale, considerando che le peculiari proprietà biologiche di Candida auris – tra cui la tolleranza a temperature elevate e a concentrazioni saline inusuali – hanno indotto alcuni ricercatori a ipotizzarne un'origine negli oceani tropicali o in organismi marini, rendendo inadeguati i modelli di laboratorio convenzionali con zebrafish o topi. Il team guidato da Hugh Gifford, Clinical Lecturer presso il MRC Centre for Medical Mycology, ha condotto per la prima volta un'analisi dell'espressione genica di Candida auris durante l'infezione in un organismo vivente. Durante gli esperimenti, i ricercatori hanno osservato che il fungo può modificare la propria morfologia formando strutture filamentose allungate, probabilmente funzionali alla ricerca di nutrienti nell'ospite infetto. L'identificazione di geni attivati specificamente durante l'infezione ha rivelato un sistema di trasportatori molecolari dedicati alla cattura del ferro, elemento essenziale per la sopravvivenza del patogeno L'analisi genetica ha evidenziato che durante l'infezione si attivano diversi geni responsabili della produzione di pompe molecolari per il ferro, capaci di catturare molecole chelanti e trasportare questo elemento all'interno delle cellule fungine. Come sottolineato dal dottor Rhys Farrer, coautore senior dello studio, questa dipendenza dal ferro non solo fornisce indizi sull'habitat originario del patogeno – probabilmente un ambiente marino povero di questo elemento – ma costituisce anche un potenziale bersaglio terapeutico. La ricerca, finanziata da Wellcome, dal Medical Research Council e dal National Centre for Replacement, Reduction and Refinement, rappresenta un esempio significativo di come approcci sperimentali innovativi possano superare i limiti degli studi su modelli animali tradizionali. Il modello con killifish arabo è stato sviluppato proprio come alternativa ai sistemi convenzionali, permettendo osservazioni senza precedenti degli eventi cellulari e molecolari in un ospite vivo infetto. Gifford, che oltre all'attività di ricerca lavora come medico nelle unità di terapia intensiva e medicina respiratoria del Royal Devon & Exeter Hospital, ha evidenziato l'importanza clinica immediata della scoperta: "Disponiamo già di farmaci che colpiscono i meccanismi di acquisizione del ferro. Ora dobbiamo esplorare se possano essere riconvertiti per impedire a Candida auris di uccidere pazienti umani e paralizzare le terapie intensive". Il ricercatore ha inoltre ricordato come gli enti sanitari abbiano speso milioni per gli sforzi di eradicazione, spesso senza successo duraturo. Le prospettive future della ricerca si concentrano sulla verifica se lo stesso comportamento genetico osservato nel modello sperimentale si manifesti anche durante le infezioni umane. La conferma di questa attività genica potrebbe consentire lo sviluppo rapido di nuove strategie terapeutiche, eventualmente attraverso il riposizionamento di farmaci esistenti, un approccio che ridurrebbe significativamente i tempi di sviluppo rispetto alla sintesi di molecole completamente nuove.