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di Enrica Battifoglia* ROMA – Strappare ai tumori il mantello dell’invisibilità che li aiuta a vivere indisturbati per farli riconoscere dal sistema immunitario e renderli vulnerabili all’immunoterapia. E’ questa la strategia messa a punto dalla ricerca internazionale pubblicata sulla rivista Cancer Discovery e condotta nei laboratori dell’Ifom, l’Istituto di Oncologia molecolare della Fondazione Airc, in partnership le Università di Torino e Milano. I cosiddetti tumori ‘freddi’ dal punto di vista immunologico, come vengono chiamati quelli invisibili al sistema immunitario, possono diventare riconoscibili grazie a una molecola sperimentale che blocca il cosiddetto ‘mismatch repair’, ossia il sistema che nelle cellule corregge gli errori del Dna. La sperimentazione, avvenuta in laboratorio, ha dato risultati promettenti e apre alla possibilità di poter combattere con l’immunoterapia, in futuro, le forme di tumore che oggi sfuggono a questo approccio, come quelli di colon-retto, seno e pancreas . “È un cambio di paradigma: non colpiamo solo la crescita del tumore, ma ne riscriviamo il dialogo con l’organismo”, osserva Alberto Bardelli, direttore scientifico di Ifom e professore ordinario all’Università di Torino. Finora era noto che i tumori che non hanno difetti nel meccanismo di riparazione del Dna accumulano numerose mutazioni che li rendono riconoscibili al sistema immunitario. Non si capiva, però, come indurre questo meccanismo in modo artificiale. La molecola sperimentata dai ricercatori permette ora di accendere sul tumore segnalatori che lo trasformarlo in un bersaglio per le difese immunitarie. La molecola si chiama NP1867 e blocca una delle proteine del meccanismo di riparazione, chiamata PMS2. Che funzioni lo dimostrano gli esperimenti fatti con cellule tumorali in coltura e con animali di laboratorio: grazie alla molecola, le cellule tumorali hanno cominciato ad accumulare errori di replicazione e sono diventare così visibili al sistema immunitario, e quindi un possibile bersaglio dell’immunoterapia. In particolare, le mutazioni accumulate diventano dei segnalatori molecolari perché producono anomalie che il sistema immunitario riconosce facilmente. “Quando questi tumori sono diventati sensibili all’immunoterapia, abbiamo capito che l’approccio non stava solo modificando il Dna, ma stava realmente riprogrammando la relazione tra tumore e sistema immunitario”, osserva la prima autrice dell’articolo, Eleonora Piumatti dell’Ifom. Per Giovanni Germano, dell’Università di Milano e coautore dell’articolo, “è un passo concettuale importante e un cambio di prospettiva con implicazioni molto concrete per il trattamento di tumori oggi ancora resistenti”. E’ anche “un’avventura nata da una scommessa scientifica: che fosse possibile indurre artificialmente la stessa vulnerabilità immunologica che nei tumori con difetto naturale del mismatch repair porta a risposte eccezionali all’immunoterapia. Oggi – prosegue – abbiamo la dimostrazione che quella scommessa era fondata, anche se il percorso verso i pazienti richiederà ulteriori validazioni”. Il prossimo passo, dicono i ricercatori, “sarà sviluppare molecole con proprietà farmacologiche adatte alla somministrazione prolungata in modelli più complessi e avviare studi preclinici più vicini ai pazienti, per definire tempi, dosi e combinazioni terapeutiche ottimali per la sicurezza e l’efficacia”. *Giornalista ANSA

Uno dei risultati più interessanti riguarda il gene TP53, il “grande guardiano” del genoma: è risultato mutato nel 33% dei tumori felini, quasi identico al 34% osservato nei tumori umani. Non una coincidenza, ma un indizio profondo e la conferma che il cancro sembra nascere dalla rottura dei meccanismi di difesa che la vita ha costruito nel corso di centinaia di milioni di anni. Meccanismi che sono, sostanzialmente, identici in tutte le specie. Come dimostrarono, già nel 1976, Harold Varmus e J. Michael Bishop, Premi Nobel 1989, affermando che gli oncogeni derivano da normali geni cellulari presenti in tutte le specie. Avvistato nel Borneo il gatto dalla testa piatta, uno dei felini piu' rari al mondo Le analogie con i tumori dell'uomo Le analogie più clinicamente rilevanti tra tumori del gatto e dell'uomo evidenziate nello studio su Science riguardano i carcinomi mammari. Il tumore alla mammella è una delle forme di cancro più aggressive nei gatti e, fino ad oggi, i meccanismi genetici che lo guidano erano in gran parte sconosciuti. La ricerca ha identificato sette geni driver responsabili dello sviluppo di questi tumori. Il più comune è FBXW7, alterato in oltre la metà dei campioni felini analizzati: nell'essere umano, le mutazioni dello stesso gene nel carcinoma mammario sono associate a prognosi peggiore. Il secondo gene più frequente in questi tumori è PIK3CA, presente nel 47% dei casi, anch'esso già noto nell'oncologia umana del seno, dove viene trattato con inibitori PI3K oggi in uso clinico. Parallelismi significativi sono stati riscontrati anche nei tumori della pelle: la maggior parte dei carcinomi squamocellulari cutanei felini risulta associata a danni da radiazioni UV, esattamente come nelle forme analoghe umane. Un dato che, secondo i ricercatori, non è solo genetico, ma ambientale: i gatti vivono nelle stesse case dei loro proprietari, respirano la stessa aria, sono esposti alle stesse sostanze chimiche e alle stesse radiazioni solari.