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Remissione in sette pazienti - tra i 5 e i 17 anni - su otto. Lo studio pubblicato su Nature è stato coordinato dall'ospedale Bambino Gesù di Roma. I medici: "I risultati sono stati straordinari, non avevamo mai visto una remissione clinica così profonda con le terapie tradizionali" La remissione clinica completa in sette pazienti pediatrici su otto affetti da gravi malattie autoimmuni refrattarie ai trattamenti convenzionali. È l’incoraggiante risultato pubblicato in un studio coordinato dall’ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma su Nature. Bambini e adolescenti coinvolti nello studio hanno potuto sospendere completamente le terapie immunosoppressive; sette di loro sono oggi in remissione clinica stabile, mentre l’ottavo paziente, affetto da sclerosi sistemica giovanile, mostra un miglioramento clinico significativo e progressivo nel tempo, con stabilizzazione del coinvolgimento d’organo e assenza di progressione di malattia. Questi risultati derivano dall’impiego di cellule CAR-T dirette contro l’antigene CD19 e sono riportati nei dati definitivi dello studio coordinato dall’ospedale e centro di ricerca romano in collaborazione con l’Università di Erlangen. Le malattie autoimmuni a esordio pediatrico Le malattie autoimmuni – come spiega la nota del Bambino Gesù – sono caratterizzate da un’alterazione del sistema immunitario che porta all’attacco dei tessuti sani dell’organismo, innescando processi infiammatori cronici potenzialmente in grado di colpire qualsiasi organo o apparato. Rene, polmoni, sistema nervoso centrale, articolazioni, cute e vasi sanguigni sono tra i distretti più frequentemente coinvolti, con conseguenze cliniche spesso severe. Gli otto pazienti arruolati nello studio – sette femmine e un maschio, di età compresa tra 5 e 17 anni – presentavano forme particolarmente aggressive di malattia autoimmune a esordio pediatrico: quattro erano affetti da lupus eritematoso sistemico, tre da dermatomiosite giovanile e uno da sclerosi sistemica giovanile. Cinque pazienti sono stati trattati presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e tre presso l’Università di Erlangen. Tutti i bambini avevano una storia clinica complessa, caratterizzata da risposte parziali o solo temporanee a numerosi trattamenti immunosoppressivi, inclusi farmaci biologici diretti contro i linfociti B. In più casi era presente un grave coinvolgimento di organi vitali, come reni e polmoni, con episodi clinici potenzialmente letali. La terapia con cellule CAR-T anti-CD19 La terapia con cellule CAR-T consiste nella modifica genetica dei linfociti T autologhi del paziente, affinché esprimano un recettore chimerico antigenico (CAR) in grado di riconoscere uno specifico bersaglio. Nelle applicazioni oncologiche consolidate, come le leucemie linfoblastiche acute e i linfomi non Hodgkin, il bersaglio è l’antigene CD19, espresso dalle cellule tumorali. Lo stesso antigene CD19 è espresso anche dai linfociti B, che svolgono un ruolo centrale nella patogenesi delle malattie autoimmuni B-mediate. L’eliminazione selettiva di questi linfociti consente di ridurre l’infiammazione e, soprattutto, di ripristinare un equilibrio funzionale del sistema immunitario. Questo aspetto è particolarmente rilevante in età pediatrica, in cui l’esposizione cronica agli immunosoppressori può compromettere la crescita, lo sviluppo e la funzione di organi critici, oltre a incidere significativamente sulla qualità di vita. “Con le cellule CAR-T anti-CD19 abbiamo applicato in modo innovativo un approccio di terapia genica già consolidato nelle leucemie e nei linfomi a un ambito completamente diverso, cioè quello delle malattie autoimmuni – spiega Franco Locatelli, responsabile dell’area di Oncoematologia e Terapia Cellulare e Genica del Bambino Gesù – In queste patologie il bersaglio non è una cellula tumorale, ma i linfociti B cosiddetti auto-reattivi che alimentano l’infiammazione e il danno d’organo. I risultati pubblicati oggi su Nature Medicine, ottenuti su otto pazienti seguiti nel tempo, dimostrano che questo approccio può portare a un controllo profondo e duraturo della malattia, con sospensione completa delle terapie immunosoppressive, un traguardo particolarmente importante in età pediatrica. Questa ulteriore pubblicazione scientifica conferma, grazie alla presenza di un’Officina Farmaceutica istituzionale, il ruolo pionieristico dell’Ospedale Bambino Gesù nell’ambito delle terapie avanzate e, in particolare, delle cellule CAR T”. Il follow up è stato di oltre 24 mesi. I risultati clinici dello studio I dati dello studio mostrano che tutti e otto i pazienti hanno interrotto completamente le terapie immunosoppressive. Sette hanno raggiunto una remissione clinica completa e sostenuta nel tempo. Nel paziente con sclerosi sistemica giovanile, patologia caratterizzata da un’evoluzione generalmente più lenta, è stata documentata una riduzione significativa e continua della gravità clinica, con stabilizzazione del danno d’organo. Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico si è osservata una riduzione marcata e progressiva dell’attività di malattia, con remissione completa anche nelle forme più severe, incluse quelle associate a insufficienza renale avanzata. Nei pazienti affetti da dermatomiosite giovanile, la terapia CAR-T ha determinato un recupero della forza muscolare, la regressione delle manifestazioni cutanee e una netta riduzione di complicanze croniche e dolorose come la calcinosi cutanea, tradizionalmente difficili da trattare. Un aspetto di particolare interesse è che i benefici clinici si mantengono anche dopo la ricostituzione dei linfociti B. Questo dato suggerisce che la terapia CAR-T non si limiti a una soppressione temporanea dell’immunità, ma possa indurre un vero e proprio “reset” del sistema immunitario. A supporto di questa ipotesi, sono stati documentati segnali di regressione del danno d’organo attraverso biopsie renali di controllo e indagini radiologiche e funzionali polmonari. Sicurezza e prospettive future Dal punto di vista della sicurezza, gli eventi avversi osservati sono risultati lievi e transitori, senza infezioni gravi né complicanze a lungo termine. La terapia si è dimostrata ben tollerata anche in pazienti con condizioni cliniche estremamente complesse “I risultati sono stati straordinari, non avevamo mai visto una remissione clinica così profonda con le terapie tradizionali – aggiunge Fabrizio De Benedetti, responsabile dell’area di ricerca di Immunologia, Reumatologia e Malattie infettive dell’Ospedale – I dati sono particolarmente importanti perché le malattie autoimmuni in età pediatrica hanno un costo sociale altissimo in termini di qualità della vita del paziente e del nucleo familiare oltre a un costo economico rilevante per il sistema sanitario Questi risultati rafforzano la prospettiva di avviare studi clinici dedicati per offrire questa strategia a un numero più ampio di bambini con malattie autoimmuni gravi. Non a caso negli ultimi quattro mesi abbiamo trattato con le CAR-T altri 4 bambini e ragazzi”. Lo studio su Nature

Nei pazienti con lupus è stata documentata una riduzione marcata e progressiva dell’attività di malattia, con remissione completa e miglioramenti clinicamente rilevanti anche nelle forme più gravi, comprese quelle con insufficienza renale avanzata. Nei pazienti con dermatomiosite giovanile si è osservato un recupero della forza muscolare, una regressione delle manifestazioni cutanee e una netta riduzione di complicanze croniche e dolorose come la calcinosi cutanea (cioè il deposito di calcio), tradizionalmente difficile da trattare. «I risultati sono stati straordinari, non avevamo mai visto una remissione clinica così profonda con le terapie tradizionali - aggiunge Fabrizio De Benedetti, responsabile dell’area di ricerca di Immunologia, Reumatologia e Malattie infettive dell’Ospedale - I dati sono particolarmente importanti perché le malattie autoimmuni in età pediatrica hanno un costo sociale altissimo in termini di qualità della vita del paziente e del nucleo familiare oltre a un costo economico rilevante per il sistema sanitario Questi risultati rafforzano la prospettiva di avviare studi clinici dedicati per offrire questa strategia a un numero più ampio di bambini con malattie autoimmuni gravi. Non a caso negli ultimi quattro mesi abbiamo trattato con le CAR-T altri 4 bambini e ragazzi». Lo studio evidenzia inoltre che i benefici clinici si mantengono anche dopo la ricostituzione delle cellule B, suggerendo che la terapia CAR-T non agisca come una semplice soppressione temporanea, ma possa indurre un vero e proprio “reset” del sistema immunitario. A questo si associano segnali di regressione del danno d’organo, documentati da biopsie renali di controllo e da esami radiologici e funzionali a carico del polmone.