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Quando si parla di tumori, le donne sopravvivono in media più degli uomini, ma con uno scotto da pagare: sono esposte a un rischio significativamente maggiore di avere effetti collaterali gravi legati alle terapie. A comparare nel dettaglio gli esiti di dodici tipi di cancro in stadio avanzato e delle relative cure nei due sessi è uno studio internazionale guidato dall’Università di Adelaide (in Australia), pubblicato sul Journal of the National Cancer Institute: i ricercatori hanno analizzato i dati di oltre 20 mila pazienti coinvolti in 39 studi clinici che hanno supportato l’approvazione di farmaci da parte della FDA statunitense tra il 2011 e il 2021. I risultati mostrano una tendenza netta fino ai 65 anni di età: le donne presentano un rischio di morte inferiore del 21% rispetto agli uomini, e un rischio di tossicità grave superiore del 12%. Ciò che rende questo studio particolarmente rilevante è che queste differenze non dipendono dal tipo di trattamento ricevuto: che si tratti di chemioterapia, terapie mirate o immunoterapia, il divario tra i sessi rimane. Le differenze di sesso nella sopravvivenza Per quanto riguarda la sopravvivenza, il vantaggio appare particolarmente evidente nel tumore del polmone non a piccole cellule (il tipo più diffuso), nel melanoma e nel tumore del colon-retto. Le uniche eccezioni riguardano il tumore della vescica, dove il rischio di progressione della malattia e morte risulta leggermente superiore per le donne (sebbene non statisticamente significativo), e il tumore del rene, dove la mortalità si equivale. Le differenze di sesso nella tossicità Per quanto riguarda gli effetti collaterali, le disparità appaiono più marcate nelle pazienti trattate con immunoterapia, dove studi precedenti hanno già riportato un rischio fino al 49% superiore di tossicità grave. Una differenza statisticamente significativa è stata riscontrata in 9 dei 12 tipi di tumore valutati: qui fanno eccezione solo i tumori del fegato e del rene, dove non si registrano grandi variazioni, e i tumori rari dei tessuti molli (liposarcoma e leiomiosarcoma), dove gli uomini sembrano lievemente svantaggiati. Un cambio di prospettiva Il fatto di aver valutato se il sesso in sé fosse ​​predittivo della sopravvivenza e della tossicità, indipendentemente dal tipo di trattamento, è un cambio di prospettiva sostanziale rispetto all’approccio tradizionale. I dati emersi dallo studio sono, ad oggi, tra le evidenze più forti a supporto dell’importanza del sesso biologico, e potrebbero avere importanti implicazioni per il modo in cui i farmaci vengono valutati e prescritti. Una questione di biologia, non solo di farmaci Il sesso biologico, ricordano i ricercatori, è infatti un fattore fondamentale che influenza il funzionamento del sistema immunitario, il metabolismo dei farmaci e la biologia del tumore stesso. Eppure, nonostante le raccomandazioni internazionali, viene ancora spesso trattato come un elemento secondario nella progettazione degli studi clinici. “Se le donne vivono più a lungo ma sperimentano effetti collaterali più gravi, dobbiamo riconoscerlo e agire di conseguenza”, sottolinea Natansh Modi, autore principale dello studio. Personalizzare i dosaggi Una delle ipotesi principali dei ricercatori è che le donne possano essere esposte a concentrazioni sistemiche di farmaco più elevate a causa dei regimi a dosaggio fisso, che non tengono conto della diversa composizione corporea o delle funzioni renali ed epatiche che variano tra uomo e donna. Per esempio la massa grassa, sottolineano gli autori, condiziona la distribuzione dei farmaci. Contribuiscono inoltre le influenze ormonali e l'attività enzimatica specifica. Per ottimizzare le dosi, l’idea è di integrare nella pratica clinica la valutazione di questi specifici fattori farmacocinetici che variano significativamente in base al sesso. E anche secondo l’età: secondo Modi e colleghi non è un caso che dai 65 anni in poi il divario nel rischio di tossicità tra uomini e donne tenda ad attenuarsi. Questo livellamento potrebbe infatti dipendere proprio da quei fattori che influenzano la distribuzione dei farmaci e che cambiano progressivamente nel tempo. Aumentare la sopravvivenza negli uomini Sono certamente necessarie ulteriori ricerche sui meccanismi biologici alla base della maggiore tossicità nelle donne. Dall’altro lato della medaglia, è necessario comprendere meglio anche perché gli uomini abbiano una sopravvivenza peggiore. Oggi, concludono gli Modi e colleghi, si pensa che questo sia il risultato di una complessa interazione tra i fattori biologici, come la funzione immunitaria e il metabolismo, e quelli comportamentali o sociologici: due aspetti da tenere ugualmente in considerazione per sviluppare strategie di cura più efficaci e personalizzate per ogni paziente.