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L’Ema ha autorizzato due anticorpi monoclonali contro l’Alzheimer. Ma i dati disponibili su efficacia e sicurezza destano perplessità. E aprono domande sull’introduzione nel Ssn, sull’eventuale prezzo e sulle informazioni da dare a pazienti e caregiver. Due nuovi farmaci contro l’Alzheimer Nel 2025 due anticorpi monoclonali – lecanemab e donanemab – sono stati autorizzati dalla European Medicines Agency (Ema, l’agenzia europea di regolazione dei farmaci) per il trattamento delle fasi iniziali della demenza di Alzheimer. Nonostante l’approvazione del regolatore europeo, i dati disponibili su efficacia e sicurezza sollevano molte perplessità. È quindi necessario interrogarsi sul ruolo che questi farmaci possono avere nel Servizio sanitario nazionale (Ssn), sul loro possibile prezzo e su quale informazione sia opportuno fornire ai pazienti e ai loro caregiver. L’efficacia di donanemab e lecanemab L’efficacia è stata valutata in due studi clinici randomizzati che hanno coinvolto oltre 1.700 pazienti ciascuno ai quali, in modo casuale, è stato assegnato il farmaco o il placebo. I pazienti sono stati seguiti per 18 mesi e l’esito primario di efficacia è stato accertato attraverso la variazione nel punteggio di scale che misurano i cambiamenti cognitivi e funzionali. In entrambi i casi, la differenza tra il gruppo dei pazienti trattati con il farmaco e quelli che hanno ricevuto il placebo è statisticamente significativa, ma il beneficio è modesto e non raggiunge la soglia di rilevanza clinica (tabella 1). Non è neppure possibile, per entrambi i farmaci, individuare a priori eventuali sottogruppi di pazienti nei quali l’efficacia del trattamento superi questa soglia. In particolare, nel caso del donanemab è stata utilizzata la scala iADRS (integrated Alzheimer Disease Rating Scale), che varia da 0 a 144 punti (con punteggi più bassi che indicano una condizione più grave). Per il lecanemab si è usata invece la scala CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – sum of boxes), che varia da 0 a 18 punti (con punteggi più elevati che, all’opposto della scala iADRS, indicano una condizione più grave). Entrambe le scale presentano una soglia di variazione minima di punteggio che i clinici giudicano clinicamente rilevante per i pazienti: 5-9 punti per la scala iADRS e di 1-2 punti per la scala CDR-SB (Muir 2024). Per il donanemab, lo studio evidenzia un peggioramento medio di 13,1 punti nel gruppo placebo, rispetto ai 10,2 punti nel gruppo trattato: una differenza di 2,9 punti a favore del farmaco. Similmente, per il lecanemab, si ha un peggioramento di 1,66 punti nel gruppo placebo e 1,21 punti nel gruppo trattato: una differenza di 0,45 punti a favore del farmaco. I rischi associati al trattamento L’ulteriore problema è che, per un beneficio limitato, entrambi i farmaci mostrano un aumento consistente dei cosiddetti fenomeni Aria (amyloid-related imaging abnormalities), anormalità a livello cerebrale visibili alla risonanza magnetica che possono manifestarsi come edemi (Aria-E) o microemorragie (Aria-H). Nel dettaglio, il lecanemab aumenta l’incidenza di edemi cerebrali, da 1,3 per cento nei pazienti del gruppo placebo a 8,9 per cento nel gruppo trattato, mentre le microemorragie passano dal 6,9 per cento del placebo a 13,2 per cento dei pazienti trattati. Con queste differenze ci attendiamo che il numero di persone da trattare perché si verifichi un effetto avverso sia di 13 pazienti per i fenomeni Aria-E e di 16 per Aria-H. Per il donanemab l’incremento del rischio di edemi cerebrali passa da 1,5 per cento nel placebo a 20,2 per cento nei trattati, mentre quello di microemorragie da 11,7 per cento nel placebo a 27,4 per cento per i trattati. Con queste differenze, è atteso un nuovo caso di fenomeni Aria-E o di Aria-H, rispettivamente ogni 5 o 6 trattati con il farmaco. Al momento non è possibile prevedere quali pazienti avranno questi effetti avversi né chi svilupperà le forme sintomatiche (più gravi). Le differenze tra i due farmaci nei tassi di Aria non sono direttamente confrontabili, poiché gli studi potrebbero aver adottato criteri differenti per l’accertamento degli esiti. Rimborsare questi farmaci? E a quale prezzo? L’autorizzazione di lecanemab e donanemab a livello europeo non comporta automaticamente il rimborso da parte dell’Aifa, l’agenzia nazionale per la regolamentazione dei farmaci. L’Ema e l’Aifa hanno infatti ruoli diversi. Per ottenere l’autorizzazione Ema non è necessario che l’efficacia di un farmaco superi una soglia predefinita di rilevanza clinica. L’Aifa, invece, si occupa di rimborsabilità, e riconoscerla per un nuovo farmaco equivale a inserirlo nei livelli essenziali di assistenza (Lea). Occorre quindi valutare non solo la gravità della condizione clinica da trattare, ma anche l’entità dei benefici attesi. Per il donanemab e il lecanemab, la presenza di un’efficacia clinica quasi indistinguibile dal placebo e un maggior rischio di eventi avversi gravi dovrebbero portare alla non rimborsabilità. Ma ammettiamo che si arrivi ala rimborsabilità. Quale dovrebbe essere il prezzo “corretto”, cioè quanto dovrebbe pagare il Ssn per un trattamento? La legge istitutiva dell’Aifa prevede che si possano inserire nel prontuario terapeutico “nuovi farmaci non comportanti (…) vantaggio terapeutico (…) solo se il prezzo (…) è inferiore o uguale al prezzo più basso dei medicinali per la relativa categoria omogenea” (art. 48, comma 5, lettera e, legge 326/2003). Da circa venticinque anni il Ssn rimborsa quattro farmaci antidemenza (gli inibitori delle colinesterasi – donepezil, galantamina e rivastigmina – e la memantina). Pur nei limiti dei confronti indiretti, i nuovi anticorpi non appaiono più efficaci del donepezil, l’inibitore delle colinesterasi più prescritto nel Ssn, mentre mostrano un peggiore profilo di rischio. Rispetto ai costi di trattamento, i farmaci attualmente rimborsati hanno un costo medio annuo di circa 135 euro contro i 20-30mila euro annui richiesti negli Stati Uniti per i due anticorpi monoclonali. Le distanze rimarrebbero incolmabili anche considerando il costo di trattamento dei quattro farmaci antidemenza prima della scadenza brevettuale (circa 7-800 euro per anno), e le riduzioni ottenibili con la negoziazione di sconti riservati. A questo si aggiunge il costo, tutt’altro che trascurabile, del monitoraggio mediante risonanze magnetiche necessarie per individuare e gestire tempestivamente i fenomeni Aria. Infine, ogni negoziazione di un nuovo farmaco contribuisce a ridefinire le aspettative circa i prezzi di rimborso. Accettare prezzi elevati per farmaci che offrono un beneficio clinico impercettibile produrrebbe un precedente sfavorevole, influenzando negativamente future negoziazioni di medicinali dotati di un reale valore terapeutico aggiunto, in termini cura di una malattia o aumentata sopravvivenza o miglioramento della qualità di vita. L’informazione da dare a pazienti e caregiver Qualunque sia la decisione dell’Aifa, è essenziale che pazienti, familiari e caregiver ricevano un’informazione chiara, anche di carattere quantitativo, circa l’efficacia e la sicurezza dei due anticorpi monoclonali. Relativamente all’efficacia, è importante spiegare con l’aiuto dei dati degli studi che, sebbene i farmaci mostrino un rallentamento della progressione della malattia, è comunque molto inferiore alla soglia considerata clinicamente rilevante. Per quanto riguarda la sicurezza, non è sufficiente dire che ci possono essere effetti avversi. È necessario richiamare l’attenzione sull’entità dell’incremento di rischio di edemi e microemorragie cerebrali. Inoltre, come indicato nelle schede tecniche dei due farmaci, si deve chiarire che a causa dell’aumentato rischio di emorragie cerebrali diventerebbe ancora più rischioso, o impraticabile, il trattamento con trombolitici o anticoagulanti nel caso in cui un paziente vada incontro a un ictus ischemico o a una trombosi arteriosa. Non è la prima volta che Food and Drug Administration (Fda) ed Ema autorizzano farmaci che mostrano un effetto terapeutico statisticamente significativo ma non clinicamente rilevante. Per donanemab e lecanemab aumenta anche il rischio di effetti avversi gravi. Con un profilo beneficio-rischio così problematico, è sostanzialmente impossibile negoziare un prezzo che sia correlato al valore terapeutico aggiunto. Nonostante l’enorme bisogno clinico-assistenziale della demenza di Alzheimer sarebbe quindi preferibile non rimborsare i due anticorpi monoclonali. Se invece i due farmaci saranno rimborsati, bisogna almeno far sì che pazienti e caregiver ricevano un’informazione completa sui limiti dell’efficacia e sui rischi associati al trattamento. Lavoce è di tutti: sostienila! Lavoce.info non ospita pubblicità e, a differenza di molti altri siti di informazione, l’accesso ai nostri articoli è completamente gratuito. L’impegno dei redattori è volontario, ma le donazioni sono fondamentali per sostenere i costi del nostro sito. Il tuo contributo rafforzerebbe la nostra indipendenza e ci aiuterebbe a migliorare la nostra offerta di informazione libera, professionale e gratuita. Grazie del tuo aiuto! SOSTIENI lavoce Correlati

Nel complesso labirinto molecolare che regola la vita delle cellule umane, esistono reti di comunicazione genetica così intricate da rappresentare ancora oggi una sfida formidabile per la ricerca oncologica. Quando questi sistemi di regolazione genica si alterano, possono innescare processi tumorali difficili da decifrare con gli strumenti analitici tradizionali. Per affrontare questa complessità, un gruppo di ricercatori spagnoli ha sviluppato una piattaforma computazionale capace di mappare le interazioni tra molecole regolatrici e geni messaggeri, fornendo previsioni prognostiche accurate e soprattutto interpretabili dal punto di vista biologico. Si tratta di un contributo significativo in un'epoca in cui i modelli di intelligenza artificiale applicati alla genomica tendono a produrre risultati precisi ma spesso privi di spiegazioni comprensibili agli scienziati. RNACOREX, questo il nome della piattaforma open-source, nasce dalla collaborazione tra l'Institute of Data Science and Artificial Intelligence (DATAI) e il Cancer Center della Clínica Universidad de Navarra. Il software, pubblicato sulla rivista PLOS Computational Biology, è stato validato utilizzando dati provenienti da tredici diversi tipi di tumore raccolti dal consorzio internazionale The Cancer Genome Atlas (TCGA), che rappresenta uno dei più vasti archivi di informazioni genomiche oncologiche disponibili alla comunità scientifica. Codice sconto copiato! Se l'Intelligenza Artificiale è il tuo futuro, iscriviti subito alla AI Week 2026 per approfondire tutti questi temi con gli esperti. Utilizza il codice sconto esclusivo per i lettori di Tom's Hardware: Acquista il tuo biglietto prima che sia troppo tardi! Iscriviti ora! La peculiarità di RNACOREX risiede nella sua capacità di analizzare simultaneamente migliaia di molecole biologiche, identificando le interazioni più rilevanti tra microRNA (miRNA) e RNA messaggero (mRNA). I microRNA sono brevi sequenze di RNA non codificante che regolano l'espressione genica legandosi agli mRNA e modulandone la traduzione in proteine. Quando questa regolazione fine viene compromessa, possono emergere fenotipi patologici, inclusi quelli tumorali. Tuttavia, distinguere le interazioni biologicamente significative dal rumore di fondo rappresenta una sfida computazionale considerevole, data l'enorme quantità di dati disponibili e la presenza di segnali spurii. Rubén Armañanzas, responsabile del Digital Medicine Laboratory presso DATAI e coordinatore dello studio, spiega che comprendere l'architettura di queste reti è fondamentale per rilevare, studiare e classificare i diversi tipi tumorali. Il problema principale, sottolinea, risiede nell'assenza di strumenti accessibili e precisi capaci di distinguere quali interazioni molecolari siano effettivamente associate a ciascuna patologia, considerando la vastità dei dati e l'abbondanza di falsi positivi. Il software ha predetto la sopravvivenza dei pazienti con accuratezza paragonabile a modelli di intelligenza artificiale sofisticati, ma fornendo spiegazioni chiare delle interazioni molecolari alla base dei risultati La metodologia implementata in RNACOREX integra informazioni validate provenienti da database biologici internazionali con dati reali di espressione genica, assegnando priorità alle interazioni miRNA-mRNA più significative dal punto di vista biologico. A partire da questa base, il sistema costruisce progressivamente reti regolatorie di crescente complessità che possono funzionare anche come modelli probabilistici per lo studio del comportamento delle malattie. Questa architettura permette non solo di predire esiti clinici come la sopravvivenza dei pazienti, ma anche di identificare pattern molecolari condivisi tra diversi tipi tumorali e di evidenziare singole molecole con forte rilevanza biomedica. Aitor Oviedo-Madrid, primo autore della pubblicazione e ricercatore presso DATAI, evidenzia come la piattaforma abbia raggiunto prestazioni predittive comparabili a quelle di sistemi di intelligenza artificiale avanzati, distinguendosi però per un elemento cruciale: la capacità di fornire spiegazioni interpretabili delle interazioni molecolari che sottendono i risultati ottenuti. Questa caratteristica contrasta con l'approccio "black-box" di molti algoritmi di machine learning, che pur essendo precisi risultano opachi nei meccanismi decisionali, limitando la loro utilità nella pratica biomedica dove la comprensione dei processi biologici è essenziale. I test condotti hanno coinvolto tumori della mammella, del colon, del polmone, dello stomaco, melanomi e neoplasie della testa e del collo. In ciascun caso, RNACOREX ha generato una "mappa molecolare" che aiuta a prioritizzare nuovi bersagli biologici, accelerando potenzialmente il processo di ricerca oncologica. Le reti regolatorie identificate possono infatti suggerire nuove ipotesi sui meccanismi di crescita e progressione tumorale, indicando al contempo promettenti marcatori diagnostici o target terapeutici da esplorare in studi futuri. La piattaforma è stata rilasciata come software open-source su GitHub e Python Package Index (PyPI), includendo strumenti automatizzati per il download dei database necessari. Questa scelta facilita l'integrazione del software nei flussi di lavoro di laboratori e istituti di ricerca, democratizzando l'accesso a tecnologie computazionali avanzate. Il progetto ha ricevuto finanziamenti parziali dal Governo della Navarra attraverso il programma ANDIA 2021 e dall'iniziativa europea ERA PerMed JTC2022 PORTRAIT, sottolineando il supporto istituzionale a questo tipo di ricerca interdisciplinare. Armañanzas sottolinea come, in un contesto in cui l'intelligenza artificiale applicata alla genomica sta accelerando rapidamente, RNACOREX si posizioni come una soluzione esplicabile e facilmente interpretabile, rappresentando un'alternativa ai modelli opachi e contribuendo a tradurre i dati omici nella pratica biomedica quotidiana. Questa caratteristica diventa particolarmente rilevante nell'ottica della medicina di precisione, dove le decisioni cliniche devono basarsi su evidenze biologiche comprensibili e verificabili. Il team dell'Università di Navarra sta già lavorando all'espansione delle capacità del software. Tra le implementazioni pianificate figurano l'analisi delle vie metaboliche e l'integrazione di nuovi livelli di dati sulle interazioni molecolari, con l'obiettivo di sviluppare modelli che spieghino più compiutamente i meccanismi biologici alla base della crescita e progressione tumorale. Questi sviluppi si inseriscono nell'impegno più ampio dell'istituzione verso una ricerca interdisciplinare che combina biomedicina, intelligenza artificiale e scienza dei dati per far progredire la medicina oncologica personalizzata.